2024年2月，我院助理教授赵健老师作为通讯作者，联合四川大学华西公共卫生学院朱彩蓉教授团队在生殖医学领域权威期刊《Human Reproduction》（中科院1区, IF=6.1）发表研究成果。该研究利用将出生体重的遗传效应分解为母体和胎儿遗传效应的全基因组关联研究数据，阐释了胎儿遗传决定的出生体重与青春期启动时间的因果关联，并探索了儿童期BMI在关联中的潜在中介作用。

青春期是人生重要的生长发育阶段。青春期提前的青少年成年后更易出现多种不良健康结局，如2型糖尿病、心血管疾病和多种癌症。现有证据显示，生命早期健康因素对成年健康至关重要。既往观察性研究发现，出生体重较低或儿童期BMI较高的个体常更早进入青春期。然而，这些研究未能区分直接影响出生体重的胎儿遗传变异（胎儿遗传效应）和通过影响宫内环境间接影响出生体重的母体遗传变异（母体遗传效应）。因此，母体与胎儿遗传效应间的相关性可能引入混杂偏倚。此外，母体和胎儿遗传效应决定的出生体重对青春期启动时间的影响可能存在差异，其背后的生物学途径亦可能不同。

该研究基于两项全球范围内迄今规模最大的出生体重全基因组关联研究（分别包含406,063例和423,683例欧洲个体的遗传数据），将出生体重的遗传效应分解为胎儿和母体遗传效应。研究团队整合利用这两项数据，最大限度排除母体遗传效应的影响，筛选出与胎儿遗传决定的出生体重相关的遗传变异。进而，采用两样本MR分析、MR中介分析和MR-Cluster分析等方法，深入探究了胎儿遗传决定的出生体重与青春期启动时间的关联，以及儿童期BMI在其中的潜在中介作用。

通过单变量MR分析发现，胎儿遗传决定的出生体重每降低一个标准差（约418g），青春期启动时间提前0.16年（95% CI [0.07–0.26]）。主要分析与敏感性分析结果高度一致，表明结果稳健可靠。多变量MR分析进一步证实出生体重对青春期启动时间存在独立直接影响：出生体重降低1个标准差（胎儿遗传决定）与青春期提前0.23年（95% CI [0.05–0.42]）相关。MR中介分析未发现儿童BMI在出生体重与青春期启动时间关联中存在中介作用的证据（Beta -0.07, 95% CI [-0.20, 0.06]）。

研究结果表明，胎儿自身遗传因素导致的较低出生体重是促使青春期提前启动的独立原因，为理解胚胎源性疾病（如成年期代谢性疾病）的早期起源提供了新证据。同时，研究团队应用MR-Cluster方法，成功识别出胎儿遗传决定的出生体重影响青春期启动时间的两条潜在生物学途径，并定位了途径中的关键基因位点。该结论为胚胎源性疾病的病因学研究提供了进一步的遗传学证据。

论文信息：

标题：Fetal genetically determined birth weight plays a causal role in earlier puberty timing: evidence from human genetic studies

期刊：Human Reproduction

发表时间：2024年2月21日

论文链接：https://academic.oup.com/humrep/article/39/4/792/7612366?login=true

新闻稿链接：https://health.dzwww.com/jkxw/cyyw/202402/t20240228_13737895.htm