冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CAD）是危害人类生命健康的重大心血管疾病。CAD的发病机制涉及遗传因素、传统风险因素（肥胖、吸烟、高血压、高血脂等）、以及环境因素的复杂交互作用。近年来，基于人类全基因组关联分析（GWAS）揭示了大量与CAD关联的遗传位点和致病基因，它们涉及到血管内皮功能障碍、血管重构、脂质代谢、炎症等多种生物学途径。

血管内皮功能障碍与炎症是推动CAD发生、发展的关键病因之一。在人体循环中，异常血流动力学驱动血管内皮损伤和炎症，其机制尚未完全阐明。血管内皮会受到血流剪切应力的作用，主要分为两种：层流剪切应力（LSS，出现在血管直段，稳定单向）和振荡剪切应力（OSS，出现在血管分叉、弯曲、狭窄后等扰流区，方向反复逆转、双向振荡）。与LSS相比，OSS更容易破坏血管内皮功能，导致炎症和动脉粥样硬化（AS）。虽然OSS在不同年龄段的人群中普遍存在，但并非每个人都会发展成AS。这取决于个体的遗传背景和风险因素。例如，携带特定遗传风险等位基因的人群，对于OSS触发的血管内皮炎症反应更具易感性。此外，高血压增强血管壁的机械应力和局部血流扰动，可进一步放大OSS的负面效应，从而加速AS的发生与进展。

开关相关蛋白70（Switch-associated protein 70, SWAP70）基因位于人类11号染色体短臂上（Chr11p15.4）。前期，国外同行及顾东风教授团队研究均发现： SWAP70基因座内的风险等位基因（包括 rs10840293，核苷酸G/A突变）与人群CAD 风险密切相关。SWAP70是具有核—胞质穿梭能力的信号衔接蛋白。小窝蛋白-1（CAV1）响应OSS，并在血管内皮炎症中发挥作用。此项研究探讨了OSS条件下SWAP70/CAV1参与血管内皮炎症反应及AS的作用机制。

2026年1月14日，南方科技大学顾东风教授团队在Circulation Research杂志上发表题为 “SWAP70 Promotes Atherosclerosis Via Endothelial CAV1 Nuclear Translocation” 的研究论文，揭示了异常血流动力学条件下SWAP70/CAV1核转位促进血管内皮炎症及AS发生的潜在机制。

研究团队首先从GTEx数据库提取了eQTL数据。结果显示：在人主动脉组织中，CAD风险等位基因与SWAP70表达增加呈正相关。CAD患者血管斑块的单细胞转录组测序结果证实：与非症状性患者相比，有症状性患者血管内皮细胞中 SWAP70 表达显著升高。此外，SWAP70在小鼠主动脉内皮细胞中特异性表达。与暴露于LSS的胸主动脉相比，易受OSS影响的主动脉弓部位 SWAP70 的基因及蛋白表达显著上调。进一步研究发现：在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，OSS显著升高SWAP70 表达，其基因启动区的染色质可及性增强，提示紊乱血流条件刺激 SWAP70 转录激活（图 1）。

图1. SWAP70在动脉粥样硬化斑块的血管内皮细胞中表达上调

     研究团队进一步探讨了 SWAP70 调控血管内皮炎症的作用机制。在HUVECs和人冠状动脉内皮细胞（HCAECs）中，敲低 SWAP70 显著降低TNFα、IL-6 或 LPS 诱导的炎症反应。相反，SWAP70 过表达显著增强VCAM1、CXCL8 等炎症因子的表达。转录组测序显示SWAP70 调控多条与血管内皮功能相关的信号通路，包括 TNFα 信号、细胞周期、细胞衰老、自噬等通路（图 2）。

图2. SWAP70促进血管内皮细胞炎症反应

研究团队通过免疫共沉淀结合质谱（IP–MS）分析证实: 在血管内皮中，SWAP70 与 CAV1 支架结构域之间存在相互作用。OSS显著促进CAV1向细胞核转位。敲低 SWAP70 减少 OSS 条件下 CAV1 细胞核转位（图 3）。为进一步解析SWAP70/CAV1互作及其在细胞内定位，研究团队采用邻近连接技术（PLA）对蛋白互作进行了原位可视化检测。PLA 结果显示，在炎症因子刺激及OSS条件下，SWAP70/CAV1复合物向细胞核转位，其进一步结合 VCAM1 启动子增强其转录活性。抑制SWAP70/CAV1互作可减少CAV1核转位，降低血管内皮细胞炎症反应（图 4）。

图3. SWAP70与CAV1互作并介导CAV1核转位

图4. 炎症因子及OSS促进SWAP70/CAV1核转位

最后，研究团队分别构建了血管内皮细胞SWAP70特异性敲除和过表达小鼠模型。结果表明：敲除 SWAP70 减轻AS斑块形成，增加斑块胶原沉积，减少坏死核心及巨噬细胞浸润，提示其改善了斑块稳定性（图5）。相反，SWAP70 过表达则加重小鼠AS的程度并降低斑块稳定性。

图5. 血管内皮特异性敲除SWAP70延缓动脉粥样硬化并提高斑块稳定性

综上所述，人群队列研究提示 SWAP70 为CAD的遗传易感基因，其风险等位基因增加CAD 发病风险。该研究揭示：在OSS或炎症条件下，SWAP70与CAV1形成复合物，通过核转位增强炎症基因表达，从而驱动内皮炎症和AS发生（摘要图）。研究结果提示：遗传风险、高血压等因素可增强OSS的不良效应，从而增加特定人群发生AS的易感性。通过基因筛查识别携带rs10840293等风险基因的个体并进行个性化干预，如加强血压、血脂控制，改善生活方式（如戒烟、运动），药物（如他汀类）保护血管内皮功能等，有助于减少人群AS负担。本研究为GWAS风险位点提供了机制验证，对心血管疾病的精准预防提供了实验证据。

南方科技大学公共卫生及应急管理学院顾东风教授、白波副研究员为该论文的通讯作者。南方科技大学高天宇博士研究生为该论文第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金等项目资助。同时衷心感谢中山大学附属第八医院伍贵富教授，邓林研究员提供IBIDI流体剪切力系统用于本项研究。

原文链接：https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.125.327048