近日，国际综合性学术期刊 Advanced Science 在线发表题为 “Structural variants in the human genome associated with gut microbiome and blood metabolic traits with potential causal links” 的研究论文。南方科技大学公共卫生及应急管理学院刘小敏副教授为论文最后通讯作者。

近年来，大规模基因组研究揭示了宿主遗传背景与肠道微生物组成以及人体代谢表型之间的密切联系，但既往研究主要集中于单核苷酸多态性变异（SNP）。相比之下，由大片段 DNA 缺失、插入、重复和倒位等构成的结构变异（structural variants，SVs）可影响更大范围的基因组区域，其在人类肠道微生物组及代谢表型中的作用仍缺乏系统研究。

本研究基于 2,002 名中国人群参与者约42×高深度全基因组测序数据，系统构建了包含 138,859 个高质量结构变异的人群 SV 图谱，其中约 44.3% 的SV在已有公共结构变异资源中未被收录。研究进一步针对22,519个常见SV开展全基因组关联分析，共发现 30个SV–肠道微生物组关联和48个SV–血液代谢性状关联，其中19个关联达到研究范围显著性水平。该研究由此从传统SNP研究进一步拓展至结构变异层面，为理解宿主遗传调控肠道微生态和系统代谢提供了新的遗传学维度。

研究发现，一个位于 TENT2 基因区域、在东亚人群中特异富集的 6.5 kb缺失变异与肠道菌 Coprobacillus sp. 29_1 的丰度显著相关；同时，一个覆盖 HBA1/HBA2/HBM/HBQ1 基因区域的缺失变异与平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白含量（MCH）等多项血液性状密切相关。进一步的条件分析和群落水平方差分解表明，SV变异能够提供部分传统SNP关联分析尚未完全捕获的宿主遗传信息，提示SV是理解“宿主基因组—肠道菌群—人体代谢”相互作用的重要补充遗传层次。

本研究的另一重要进展，是进一步从“遗传关联”延伸到“宿主—菌群—代谢”方向性联系的探索。研究团队利用结构变异作为遗传工具开展孟德尔随机化（MR）分析，鉴定出多组肠道微生物与血液代谢性状之间的MR支持方向性关联。例如，Clostridium ramosum 与较高的血清尿酸水平及高尿酸血症风险呈一致的方向性关联，为理解肠道微生物参与宿主代谢稳态提供了新的线索。

为进一步验证MR分析优先筛选出的微生物—代谢物关系，研究团队开展了体外菌株培养实验。实验发现，维生素K1可抑制 Coprococcus comes 生长，羟脯氨酸可抑制 Veillonella parvula 生长，而半胱氨酸则促进 Fusobacterium mortiferum 生长，实验结果与相应遗传分析所提示的方向总体一致。通过“人群高深度全基因组测序—结构变异关联分析—孟德尔随机化—体外实验验证”的多层次研究框架，该工作进一步增强了宿主遗传、肠道微生物和系统代谢之间联系的生物学解释。

总体而言，该研究建立了中国人群大规模高深度全基因组结构变异资源，并系统揭示了宿主结构变异与肠道微生物组及血液代谢表型之间的遗传联系。研究提示，长期以来相对被忽视的结构变异可能构成宿主遗传影响人体微生态与代谢的重要组成部分，为未来深入解析宿主遗传—微生物—代谢互作机制，以及探索代谢相关疾病的微生态精准干预策略提供了新的研究基础。

图1｜研究设计与主要发现。研究基于2,002名中国人群参与者的高深度全基因组测序、肠道宏基因组和血液代谢表型数据，构建人群结构变异图谱，并开展SV–肠道微生物组和SV–血液代谢性状全基因组关联分析。在此基础上，通过条件分析、方差分解和孟德尔随机化分析进一步解析宿主结构变异、肠道微生物及人体代谢之间的联系，并利用体外菌株培养实验对部分MR优先筛选的微生物—代谢物关系进行实验验证。

发布备注

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.78201